คณะศิลปศาสตร์ มหาวิทยาลัยมหิดล กำเนิดมาจากการพัฒนาการทางการศึกษา อาจารย์ในภาควิชาภาษาต่างประเทศ สังกัดคณะวิทยาศาสตร์ มหาวิทยาลัยมหิดล และอาจารย์จากสถาบันวิจัยภาษาและวัฒนธรรม เพื่อการพัฒนาชนบท (ปัจจุบันคือ สถาบันวิจัยภาษาและวัฒนธรรมเอเชีย มหาวิทยาลัยมหิดล เพื่อให้สอดคล้องกับภารกิจการจัดการศึกษาของมหาวิทยาลัยมหิดลที่จะให้ครอบคลุมทั้งด้านวิทยาศาสตร์และศิลปศาสตร์

พ.ศ. 2546 ได้รับอนุมัติจากสภามหาวิทยาลัยมหิดลให้มี โครงการจัดตั้งคณะศิลปศาสตร์ ขึ้นในกำกับมหาวิทยาลัยมหิดล เมื่อวันที่ 17 ธันวาคม พ.ศ. 2546 โดยใช้ชื่อภาษาอังกฤษว่า Faculty of Arts

พ.ศ. 2547 มหาวิทยาลัยมหิดลได้อนุมัติให้คณะศิลปศาสตร์ ดำเนินการจัดการเรียนการสอนตามหลักสูตรศิลปศาสตรบัณฑิต สาขาวิชาภาษาไทยและสาขาวิชาภาษาอังกฤษ โดยมี ศาสตราจารย์ ดร. คุณหญิงสุริยา รัตนกุล รองอธิการบดีฝ่ายเสริมสร้างเครือข่ายภายในและระหว่างประเทศเป็นผู้รับผิดชอบดำเนินการจัดตั้งคณะศิลปศาสตร์ และดำรงตำแหน่งรักษาการคณบดีคณะศิลปศาสตร์ โดยได้รับสมัครนักศึกษารุ่นแรกตามหลักสูตรทั้งสองในปีการศึกษา 2547 เป็นต้นไป

พ.ศ. 2550 สภามหาวิทยาลัยมหิดล ได้อนุมัติให้บัณฑิตรุ่นแรกของคณะศิลปศาสตร์สำเร็จการศึกษา คือ บัณฑิตสาขาวิชาภาษาไทย และ บัณฑิตสาขาวิชาภาษาอังกฤษ

ต่อมาในปี พ.ศ. 2552 ภายหลังจากมหาวิทยาลัยมหิดลปรับเปลี่ยนสถานภาพจากส่วนราชการเป็นมหาวิทยาลัยในกำกับของรัฐ มหาวิทยาลัยได้ปรับเปลี่ยนชื่อของส่วนงานจากโครงการจัดตั้งคณะศิลปศาสตร์เป็น “คณะศิลปศาสตร์” และเห็นชอบให้เปลี่ยนชื่อภาษาอังกฤษเป็น Faculty of Liberal Arts

คณะศิลปศาสตร์ มหาวิทยาลัยมหิดล มีสถานที่ทำการอยู่ที่ อาคารสิริวิทยา ซึ่งเป็นอาคารรูปแบบทันสมัย 2 อาคารที่มีทางเชื่อมต่อกัน โดยมีพิธีวางศิลาฤกษ์ ณ วันที่ 10 สิงหาคม พ.ศ. 2555[1] [2] โดยจะใช้ชื่อว่า อาคารปฏิบัติการเรียนรวมการศึกษาทั่วไป มหาวิทยาลัยมหิดล ต่อมาได้รับพระมหากรุณาธิคุณ โปรดเกล้าโปรดกระหม่อม จากสมเด็จพระเทพรัตนราชสุดาฯ สยามบรมราชกุมารี ทรงพระราชทานชื่ออาคารดังกล่าวว่า “อาคารสิริวิทยา” ซึ่งหมายถึง อาคารที่เป็นแหล่งรวมความรู้อันประเสริฐ เมื่อวันที่ 18 มิถุนายน พ.ศ. 2557 และเสด็จพระราชดำเนิน ทรงเปิดอาคารสิริวิทยา มหาวิทยาลัยมหิดล เมื่อวันที่ 26 กรกฎาคม พ.ศ. 2557[3]

พ.ศ. 2558 คณะศิลปศาสตร์ มหาวิทยาลัยมหิดล ได้จัดตั้ง Language Learning Center (LLC) ที่เป็น ศูนย์การเรียนรู้ภาษาที่เปิดให้บริการแก่นักศึกษา คณาจารย์ บุคลากร ของมหาวิทยาลัยมหิดล รวมถึงบุคคลภายนอกที่ต้องการพัฒนาการเรียนรู้ด้านภาษาด้วยตนเอง

พ.ศ. 2560 คณะศิลปศาสตร์ มหาวิทยาลัยมหิดล ได้จัดตั้งศูนย์ทดสอบภาษาและพัฒนาทักษะทางวิชาการ และได้ดำเนินการสร้าง MU-ELT (Mahidol University English Language Test) ซึ่งเป็นข้อสอบที่ใช้วัดความสามารถการสื่อสารทางภาษาอังกฤษ เนื้อหาของข้อสอบ MU-ELT ถูกออกแบบมาเพื่อวัดทักษะการฟังและการอ่าน เทียบเคียงกับการสอบ TOEIC ผลสอบ MU-ELT แสดงให้เห็นถึงความสามารถทางภาษาอังกฤษที่เทียบเท่ากับระดับต่างๆ ของ “กรอบมาตรฐานการประเมินความสามารถทางภาษา จากประเทศในกลุ่มสหภาพยุโรป” หรือ CEFR (Common European Framework of Reference for Languages)

พ.ศ. 2560 มหาวิทยาลัยมหิดลได้อนุมัติให้คณะศิลปศาสตร์ ดำเนินการจัดการเรียนการสอนตามหลักสูตรปรัชญาดุษฎีบัณฑิต สาขาวิชาภาษาศาสตร์ประยุกต์ (นานาชาติ) โดยได้รับสมัครนักศึกษารุ่นแรกตามหลักสูตรดังกล่าวในภาคปลายปีการศึกษา 2560 เป็นต้นไป

พ.ศ. 2561 คณะศิลปศาสตร์ มหาวิทยาลัยมหิดล ร่วมมือทางวิชาการกับ Osaka Universityได้เปิดการเรียนการสอนในหลักสูตร Double degree Program ในระดับปริญญาโท โดยผู้เรียนจะได้รับวุฒิ M.A. (Applied Linguistics) จากคณะศิลปศาสตร์ มหาวิทยาลัยมหิดล และ M.A. (Japanese Studies) จาก Osaka University

พ.ศ. 2561 ครบรอบ 15 ปี การก่อตั้งคณะศิลปศาสตร์ มหาวิทยาลัยมหิดล และมีพิธีเปิดหอจดหมายเหตุ คณะศิลปศาสตร์ มหาวิทยาลัยมหิดล ในวันที่ 18 ธันวาคม พ.ศ. 2561

นอกจากการเรียนการสอนภายในคณะแล้ว คณะศิลปศาสตร์ยังมีงานวิจัย เอกสารวิชาการ โครงการบริการวิชาการ และโครงการทำนุบำรุงศิลปวัฒนธรรม ที่มุ่งแสดงศักยภาพความเป็นเลิศในทางมนุษยศาสตร์ อาทิ โครงการเล่าขานตำนานศาลายา โครงการแข่งขันตอบปัญหาภาษาไทย โครงการศิลปศาสตร์อาสา โครงการมหิตลาภาษาศิลป์ โครงการอบรมภาษาต่างประเทศ (ภาษาอังกฤษ ภาษาญี่ปุ่น) แก่บุคคลภายนอก โครงการอบรมมัคคุเทศก์ ฯลฯ [4]